Проведение клинических исследований

Клинические исследования – это научные исследования, проводимые с участием людей для выявления эффекта воздействия изучаемого фармакологического объекта на организм человека, а также выявление нежелательных реакций со стороны человеческого организма на данный исследуемый продукт, а также других параметров безопасности. В ходе клинических исследований проводится изучение поведения исследуемого объекта на субъект (организм человека), в частности – фармакокинетические свойства: всасывание, время достижения максимальной концентрации, определение максимально безопасных доз, метаболизм, время и пути выведения, а также и фармакодинамических и других свойств изучаемого препарата.

Клинические исследования – это единственный доказательный способ для оценки безопасности и эффективности фармакологического препарата. Все клинические исследования в мире на сегодняшний день проводятся по международным правилам надлежащей клинической практики (сокр. англ.GCP). Следование этим правилам позволяет обществу в международном масштабе гарантированно понимать, что права, участвующих пациентов соблюдены, исследование проводится согласно этическим нормам, а полученные результаты работ достоверны.

Согласно российскому законодательству клинические исследования препарата для медицинского использования могут проводить:

— непосредственно сам разработчик (компания-спонсор);

— учреждения высшего образования либо, организации для повышения профессионального уровня;

— научно-исследовательские организации.
Клиническое исследование медицинского препарата проводится на основании разрешения о проведении клинических испытаний, выдаваемого федеральным уполномоченным органом исполнительной власти. Такой организацией в России является Министерство здравоохранения РФ. Организацией выполняющей контролирующие функции при проведении клинических исследований является Росздравнадзор.

Для получения разрешения на проведение клинических исследований организация-исполнитель подает заявление в Минздрав РФ с приложенным пактом документов, который включает в себя:

— протокол клинического исследования

— брошюра исследователя

— информационный листок пациента с формой информированного согласия

— документ или его копия, подтверждающий уплату государственной пошлины

— информацию об учреждении, где планируются исследования

— информацию о главном исследователе учреждения, где планируется исследование

— информацию о составе препарата для медицинского использования

— данные сотрудников, привлекаемых к работам, их квалификация и опыт работы в проведении клинических исследований

— сроки проведения исследования

— копии лицензии на разработку и выпуск лекарственных средств (для российских компаний) или копию заключения на соответствие компании требованиям GCP- уполномоченным органом страны, где производится препарат.
Каждое клиническое исследование начинается с составления протокола клинического исследования. Это документ, в котором описывается вся схема работы, цели и задачи, организация процесса, применяемые методы, статистические стороны вопроса, включая статистический план обработки данных, а также методология изучения препарата. Протокол клинического исследования – это самый важный документ в работе по исследованию препарата. Структура протокола унифицирована и должна соответствовать стандартам ICH GCP.

Немаловажным является также разработка и других документов: брошюры исследователя, где представлена вся сводная информация о безопасности и эффективности изучаемого препарата, полученная ранее, а также информационного листка пациента, где изложена вся необходимая и достаточная информация о проведении исследования, с которой должен ознакомиться пациент – субъект клинического исследования.

Получив разрешение на проведение клинического исследования и, проведя все подготовительные процедуры, организатор переходит непосредственно к работе по инициации проведения исследования препарата для медицинского применения.

Необходимо подчеркнуть, что участвовать в клиническом исследовании могут люди исключительно с их добровольного согласия (иногда бывают случаи, когда согласие пациента невозможно получить , например, при неотложных состояниях, когда пациент находится в бессознательном состоянии, процедура действий в таком случае отражается в протоколе и согласовывается с этическим комитетом). Исследователь обязан получить от субъекта информированное согласие на участие в исследовании. Пациент должен понимать и оценивать возможный риск здоровью.

Разработчик и потребитель заинтересованы в том, что бы в ходе проведения исследований препарата до его регистрации была получена наиболее полная и объективная информация об эффективности и безопасности нового лекарственного средства. Формирование регистрационного досье без получения этих данных невозможно. Поэтому клинические испытания являются последней и наиболее важной ступенью перед регистрацией препарата и его выпуска на рынок . Неудивительно, что процесс исследования растягивается на годы и в нем участвуют сотни и тысячи людей.

Клинические исследования принято делить на четыре фазы.

Фаза I - начальная, поисковая фаза исследования и наиболее контролируемая. В промежутке первой фазы определяется токсичность препарата и устанавливается максимально безопасная доза для человека. Зачастую при определении токсичности исследователи опираются на данные доклинических исследований. Как правило, исследования проводятся на здоровых добровольцах - мужчинах в возрасте от 18 до 45 лет. Но при изучении потенциально токсичных препаратов направленных на лечение, например, опухолевых, вирусных заболеваний исследование проводится у пациентов определенных групп.

Фаза II - основная, так по результатам определяется целесообразность продолжения работ по изучению лекарственного препарата. Цель второй фазы- доказать эффективность и безопасность исследуемого средства на четко определенном контингенте больных, установить режим применения и определить соотношение дозирования препарата и показателей его эффективности, тем самым подобрав оптимальную дозу и форму применения исследуемого препарата.

Фаза III - Если препарат показал себя успешно во второй фазе, исследуемый продукт допускается для участия в третьей фазе клинических исследований. Этот этап заключается, как правило, в проведении мультицентровых исследований: в разных профильных центрах по одному протоколу, с целью изучения препарата в условиях сопоставимых с теми, в которых он будет применяться после одобрения. В третьей фазе препарат тестируется на широких демографических группах, оценивается его безопасность при сопутствующих заболеваниях, уточняются и дополняются данные по безопасности, в том числе и по характеру и частоте возникновения нежелательных реакций. По завершении клинических исследований третьей фазы и подготовки отчета по результатам проведения все документы подаются на регистрацию, после которой препарат получает статус лекарственного средства и возможность использования в медицинской практике.

Фаза IV - Клинические исследования в четвертой фазе называют еще пострегистрационными, так как они проводятся после ввода препарата в клиническую практику. Особенностью данной фазы является сбор и анализ данных полученных при использовании лекарственного средства по определенному показанию для выявления ранее неизвестных побочных эффектов и лекарственного взаимодействия у широкой популяции пациентов. Пострегистрационные исследования могут положить начало для доработки, усовершенствования препарата, а так же внесению изменений в инструкцию по применению лекарственного средства.

Таким образом, целями клинических исследований лекарственного средства являются доказательство его безопасности, клинической эффективности, а также подтверждения его эффективности в сравнении с другими средствами, переносимости препарата, определение терапевтического применения, то есть в каком разделе медицины он может применяться. Данные исследований могут использоваться для регистрации нового препарата, и в продвижении на рынке уже зарегистрированного лекарственного средства. А так же клинические исследования могут служить для решения ряда научных задач.

Обсервационное исследование- это наблюдательное (неинтервенционное) исследование. Проводится без непосредственного вмешательства при естественном течении процесса.

Когортные исследования- изучают отдельные специфические совокупности- «когорты». Когорты формируются из индивидов (субъектов исследования) по какому-то определенному признаку.

Рандомизированное исследование- исследование, проводимое в группах, сформированных случайным образом. Бывают заслепленные и открытые- когда врач и пациент заранее знают вид, применяемого лечения. Закрытые исследования подразделяются на простые, слепые- когда пациент не знает, какой вид лечения будет к нему применим, а врач знает; двойное, слепое- когда ни врач, ни пациент не знают о виде лечения: тройное, слепое- когда ни врач, ни пациент, ни статист, обрабатывающий результаты, не обладают информацией о планируемом виде лечения.

Независимо от этапа и вида проводимого клинического исследования первостепенную роль отводится контролю и обеспечению качества. Обеспечение качества- это комплекс мер направленных на обеспечение соответствия исследования стандартам Надлежащей клинической практике (GCP). Целью обеспечения качества является гарантия того, что результаты клинического исследования достоверны и права субъектов исследования соблюдены, исследование проведено без нарушения этических норм. Качество собранной, проанализированной и систематизированной информации должно быть настолько высоким, что на его основе допустимо получение Регистрационного удостоверения. Обеспечение качества, проводимых исследований проводится путем:

· организации системы управления качеством и контроле показателей качества на всех этапах работ;

· осуществление аудита процессов как собственными силами, так и с привлечением сторонних организаций- внешний аудит.

В ходе проведения исследования все полученные данные заносятся в индивидуальную регистрационную карту (ИРК). ИРК служит основой для построения плана статистического анализа. Статистический анализ данных – это обобщающая и очень значимая часть клинического исследования, необходимая для создания объективной картины изучения препарата и формирования статистически достоверных и обоснованных выводов о безопасности и эффективности, а также выявленных нежелательных реакциях.

Список ключевых документов по анализу данных клинического исследования

• План статистического анализа
• Разработка базы данных
• Ввод информации с бумажных индивидуальных регистрационных карт в базу данных (или выгрузка базы данных из электронной индивидуальной регистрационной карты)
• Статистический анализ и интерпретация полученных результатов
• Отчёт по клиническому исследованию (статистический, промежуточный, финальный)

План статистического анализа

Документ, содержащий техническое и более детализированное описание основных элементов анализа, описанных в протоколе. Он предусматривает подробное описание процедур проведения статистического анализа первичных и вторичных переменных, а также других данных.

Разработка базы данных.

Для создания базы данных необходим протокол клинического исследования и индивидуальная регистрационная карта. Для разработки базы данных используются лицензионные программы: табличный процессор MS Excel или СУБД MS Access. Необходимость и возможность кодирования данных с помощью коммерческих справочников (например, MedDRA).

Ввод информации с бумажных индивидуальных регистрационных карт в базу данных.

Данная процедура заключается в перенесение информации с бумажных носителей в электронную базу. Как правило, осуществляется двумя операторами с параллельной сверкой и проверкой корректности заполнения данных (валидацией). В случае использования электронных индивидуальных регистрационных карт на данном этапе происходит процедура выгрузки данных из ИРК в базу и затем последующая валидация данных.

Статистический анализ.

Анализ данных проводится с помощью лицензионных программ, например, IBM SPSS Statistics. Для проведения статического анализа необходимы:

• Плана статистического анализа;
• базы данных, конвертирование в формат программы для проведения статистического анализа данных;
• Проверка базы данных на корректность информации, логические накладки;
• Обработка пропущенных значений в соответствии с планом статистического анализа (исключение либо математическая компенсация);
• Создание шаблонов таблиц и графиков;
• Формирование результатов статистического анализа в форме разработанных таблиц и графиков, текстовой информации с комментариями.

Результаты статистического анализа должны быть детально проанализированы, полученные результаты корректно проинтерпретированы и затем представлены в отчете клинического исследования.

Отчет о результатах клинического исследования (далее - отчет) представляет собой документ, составленный в письменной форме организацией, ответственной за организацию проведения исследования лекарственного препарата. Существуют несколько видов отчетов: статистический – отчет по результатам проведения статистического анализа, который потом станет частью финального отчета, промежуточный – отчет о результатах промежуточного анализа и обработки данных, например, при наборе половины выборки в исследовании или же по другим критериям, описанным в протоколе. Финальный отчет, содержащий полные сведения и результаты по проведению исследования формируется на основании заключений медицинских организаций, проводивших это исследование, и включает в себя сведения из протокола клинического исследования, данные статистического анализа, данные об эффективности препарата и нежелательных реакциях, резюме - краткое описание проведенного клинического исследования с числовыми данными для иллюстрации результатов. Полнота информации, указываемой в отчете должна соответствовать требованиям Федерального закона "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 N 61-ФЗ

После завершения клинических исследований ученые-исследователи могут делиться своими результатами с научными целями: на научных конференциях и в специализированных периодических изданиях – научных рецензируемых журналах. Перед публикацией материала в медицинских изданиях выводы исследований отправляются на независимую оценку специалистам – редакторам научного издания, где планируется публикация. Материал для публикации должен быть подробным и научно обоснованным, чтобы читатель мог сформировать свое мнение об итогах исследовательской работы. В настоящее время во всем мире ведется активная работа над тем, что бы все виды клинических исследований были зарегистрированы и обнародованы независимо от результатов. В России разрешенные клинические исследования и результаты исследований- лекарственные препараты регистрируются в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС). Ресурс доступен в сети интернет. В нем отражена информация о зарегистрированных лекарственных средствах, разрешенных клинических исследованиях, аккредитованных организациях, имеющих возможность проводить клинические исследования, справочная информация, касающаяся регистрации лекарственных средств.

Более подробная и важная информация опубликована в Международном реестре клинических исследований Национального института здоровья США (портал clinicaltrials.gov). Но этот ресурс англоязычен, что может осложнить поиск… Поэтому имеет смысл использовать параллельно оба ресурса.

Как было отмечено в начале статьи, клинические исследования- это обязательная процедура для регистрации препарата в качестве лекарственного средства. В мировой практике пока нет более точного способа определения эффективности и безопасности препаратов, а так же углубленного изучения свойств и расширения их использования. Проведение клинических исследований формирует конкурентную среду в фармацевтике и медицине, так, как только новые исследования позволяют проводить сравнительные параллели новых лекарств с уже зарегистрированными. Значение клинических исследований огромно! В вершине пирамиды значимости факторов клинических исследований по праву можно разместить человеческую жизнь! И в нашей стране их проводится год от года все больше. Но лишь малая часть препаратов получает одобрение по разным причинам. (общемировая статистика дает цифры в 0.1% от общего количества препаратов). Вся организационная цепочка очень длинна и вовлекает в процесс людей разных специальностей. Поэтому исследование препарата превращается порой в тяжеловесную бюрократическую процедуру с непрогнозируемым результатом. Компания Clinical Research Laboratory (CRLab) знакома со всевозможными трудностями при проведении клинических и доклинических исследований, специалисты компании обладают большим опытом в организации и проведении исследований и готовы взять на себя решение вопросов связанных с регистрацией препаратов, биостатистистической обработкой данных, подготовкой необходимой документации – от протокола клинического исследования и брошюры до финального отчета и научной статьи по результатам проведения исследования. Организация имеет широкие возможности для реализации медико-социальных проектов в общероссийском масштабе. Научный, консультационный и практический подход к решению исследовательских задач со стороны Clinical Research Laboratory позволяет партнерам компании экономить время и финансовые ресурсы, дает возможность получить положительный результат сотрудничества.