Clinical Research Laboratory
Контрактная исследовательская организация нового поколения

Проведение клинических исследований

Клинические исследования – это научные исследования, проводимые с участием людей для выявления эффекта воздействия изучаемого фармакологического объекта на организм человека, а также выявление нежелательных реакций со стороны человеческого организма на данный исследуемый продукт, а также других параметров безопасности. В ходе клинических исследований проводится изучение поведения исследуемого объекта на субъект (организм человека), в частности – фармакокинетические свойства: всасывание, время достижения максимальной концентрации, определение максимально безопасных доз, метаболизм, время и пути выведения, а также и фармакодинамических и других свойств изучаемого препарата.

Клинические исследования – это единственный доказательный способ для оценки безопасности и эффективности фармакологического препарата. Все клинические исследования в мире на сегодняшний день проводятся по международным правилам надлежащей клинической практики (сокр. англ.GCP). Следование этим правилам позволяет обществу в международном масштабе гарантированно понимать, что права, участвующих пациентов соблюдены, исследование проводится согласно этическим нормам, а полученные результаты работ достоверны.

Правила проведения клинических исследований
Согласно российскому законодательству клинические исследования препарата для медицинского использования могут проводить:

— непосредственно сам разработчик (компания-спонсор);

— учреждения высшего образования либо, организации для повышения профессионального уровня;

— научно-исследовательские организации.
Клиническое исследование медицинского препарата проводится на основании разрешения о проведении клинических испытаний, выдаваемого федеральным уполномоченным органом исполнительной власти. Такой организацией в России является Министерство здравоохранения РФ. Организацией выполняющей контролирующие функции при проведении клинических исследований является Росздравнадзор.

Для получения разрешения на проведение клинических исследований организация-исполнитель подает заявление в Минздрав РФ с приложенным пактом документов, который включает в себя:

— протокол клинического исследования

— брошюра исследователя

— информационный листок пациента с формой информированного согласия

— документ или его копия, подтверждающий уплату государственной пошлины

— информацию об учреждении, где планируются исследования

— информацию о главном исследователе учреждения, где планируется исследование

— информацию о составе препарата для медицинского использования

— данные сотрудников, привлекаемых к работам, их квалификация и опыт работы в проведении клинических исследований

— сроки проведения исследования

— копии лицензии на разработку и выпуск лекарственных средств (для российских компаний) или копию заключения на соответствие компании требованиям GCP- уполномоченным органом страны, где производится препарат.
Каждое клиническое исследование начинается с составления протокола клинического исследования. Это документ, в котором описывается вся схема работы, цели и задачи, организация процесса, применяемые методы, статистические стороны вопроса, включая статистический план обработки данных, а также методология изучения препарата. Протокол клинического исследования – это самый важный документ в работе по исследованию препарата. Структура протокола унифицирована и должна соответствовать стандартам ICH GCP.

Немаловажным является также разработка и других документов: брошюры исследователя, где представлена вся сводная информация о безопасности и эффективности изучаемого препарата, полученная ранее, а также информационного листка пациента, где изложена вся необходимая и достаточная информация о проведении исследования, с которой должен ознакомиться пациент – субъект клинического исследования.

Получив разрешение на проведение клинического исследования и, проведя все подготовительные процедуры, организатор переходит непосредственно к работе по инициации проведения исследования препарата для медицинского применения.

Необходимо подчеркнуть, что участвовать в клиническом исследовании могут люди исключительно с их добровольного согласия (иногда бывают случаи, когда согласие пациента невозможно получить , например, при неотложных состояниях, когда пациент находится в бессознательном состоянии, процедура действий в таком случае отражается в протоколе и согласовывается с этическим комитетом). Исследователь обязан получить от субъекта информированное согласие на участие в исследовании. Пациент должен понимать и оценивать возможный риск здоровью.

Разработчик и потребитель заинтересованы в том, что бы в ходе проведения исследований препарата до его регистрации была получена наиболее полная и объективная информация об эффективности и безопасности нового лекарственного средства. Формирование регистрационного досье без получения этих данных невозможно. Поэтому клинические испытания являются последней и наиболее важной ступенью перед регистрацией препарата и его выпуска на рынок . Неудивительно, что процесс исследования растягивается на годы и в нем участвуют сотни и тысячи людей.

Клинические исследования принято делить на четыре фазы.

Фаза I - начальная, поисковая фаза исследования и наиболее контролируемая. В промежутке первой фазы определяется токсичность препарата и устанавливается максимально безопасная доза для человека. Зачастую при определении токсичности исследователи опираются на данные доклинических исследований. Как правило, исследования проводятся на здоровых добровольцах - мужчинах в возрасте от 18 до 45 лет. Но при изучении потенциально токсичных препаратов направленных на лечение, например, опухолевых, вирусных заболеваний исследование проводится у пациентов определенных групп.

Фаза II - основная, так по результатам определяется целесообразность продолжения работ по изучению лекарственного препарата. Цель второй фазы- доказать эффективность и безопасность исследуемого средства на четко определенном контингенте больных, установить режим применения и определить соотношение дозирования препарата и показателей его эффективности, тем самым подобрав оптимальную дозу и форму применения исследуемого препарата.

Фаза III - Если препарат показал себя успешно во второй фазе, исследуемый продукт допускается для участия в третьей фазе клинических исследований. Этот этап заключается, как правило, в проведении мультицентровых исследований: в разных профильных центрах по одному протоколу, с целью изучения препарата в условиях сопоставимых с теми, в которых он будет применяться после одобрения. В третьей фазе препарат тестируется на широких демографических группах, оценивается его безопасность при сопутствующих заболеваниях, уточняются и дополняются данные по безопасности, в том числе и по характеру и частоте возникновения нежелательных реакций. По завершении клинических исследований третьей фазы и подготовки отчета по результатам проведения все документы подаются на регистрацию, после которой препарат получает статус лекарственного средства и возможность использования в медицинской практике.

Фаза IV - Клинические исследования в четвертой фазе называют еще пострегистрационными, так как они проводятся после ввода препарата в клиническую практику. Особенностью данной фазы является сбор и анализ данных полученных при использовании лекарственного средства по определенному показанию для выявления ранее неизвестных побочных эффектов и лекарственного взаимодействия у широкой популяции пациентов. Пострегистрационные исследования могут положить начало для доработки, усовершенствования препарата, а так же внесению изменений в инструкцию по применению лекарственного средства.


Цели клинических исследований.
Таким образом, целями клинических исследований лекарственного средства являются доказательство его безопасности, клинической эффективности, а также подтверждения его эффективности в сравнении с другими средствами, переносимости препарата, определение терапевтического применения, то есть в каком разделе медицины он может применяться. Данные исследований могут использоваться для регистрации нового препарата, и в продвижении на рынке уже зарегистрированного лекарственного средства. А так же клинические исследования могут служить для решения ряда научных задач.
Виды клинических исследований.
Обсервационное исследование- это наблюдательное (неинтервенционное) исследование. Проводится без непосредственного вмешательства при естественном течении процесса.

Когортные исследования- изучают отдельные специфические совокупности- «когорты». Когорты формируются из индивидов (субъектов исследования) по какому-то определенному признаку.

Рандомизированное исследование- исследование, проводимое в группах, сформированных случайным образом. Бывают заслепленные и открытые- когда врач и пациент заранее знают вид, применяемого лечения. Закрытые исследования подразделяются на простые, слепые- когда пациент не знает, какой вид лечения будет к нему применим, а врач знает; двойное, слепое- когда ни врач, ни пациент не знают о виде лечения: тройное, слепое- когда ни врач, ни пациент, ни статист, обрабатывающий результаты, не обладают информацией о планируемом виде лечения.


Обеспечение качества клинического исследования
Независимо от этапа и вида проводимого клинического исследования первостепенную роль отводится контролю и обеспечению качества. Обеспечение качества- это комплекс мер направленных на обеспечение соответствия исследования стандартам Надлежащей клинической практике (GCP). Целью обеспечения качества является гарантия того, что результаты клинического исследования достоверны и права субъектов исследования соблюдены, исследование проведено без нарушения этических норм. Качество собранной, проанализированной и систематизированной информации должно быть настолько высоким, что на его основе допустимо получение Регистрационного удостоверения. Обеспечение качества, проводимых исследований проводится путем:

· организации системы управления качеством и контроле показателей качества на всех этапах работ;

· осуществление аудита процессов как собственными силами, так и с привлечением сторонних организаций- внешний аудит.

Анализ клинических исследований.
В ходе проведения исследования все полученные данные заносятся в индивидуальную регистрационную карту (ИРК). ИРК служит основой для построения плана статистического анализа. Статистический анализ данных – это обобщающая и очень значимая часть клинического исследования, необходимая для создания объективной картины изучения препарата и формирования статистически достоверных и обоснованных выводов о безопасности и эффективности, а также выявленных нежелательных реакциях.

Список ключевых документов по анализу данных клинического исследования

  • План статистического анализа
  • Разработка базы данных
  • Ввод информации с бумажных индивидуальных регистрационных карт в базу данных (или выгрузка базы данных из электронной индивидуальной регистрационной карты)
  • Статистический анализ и интерпретация полученных результатов
  • Отчёт по клиническому исследованию (статистический, промежуточный, финальный)
План статистического анализа

Документ, содержащий техническое и более детализированное описание основных элементов анализа, описанных в протоколе. Он предусматривает подробное описание процедур проведения статистического анализа первичных и вторичных переменных, а также других данных.

Разработка базы данных.

Для создания базы данных необходим протокол клинического исследования и индивидуальная регистрационная карта. Для разработки базы данных используются лицензионные программы: табличный процессор MS Excel или СУБД MS Access. Необходимость и возможность кодирования данных с помощью коммерческих справочников (например, MedDRA).

Ввод информации с бумажных индивидуальных регистрационных карт в базу данных.

Данная процедура заключается в перенесение информации с бумажных носителей в электронную базу. Как правило, осуществляется двумя операторами с параллельной сверкой и проверкой корректности заполнения данных (валидацией). В случае использования электронных индивидуальных регистрационных карт на данном этапе происходит процедура выгрузки данных из ИРК в базу и затем последующая валидация данных.

Статистический анализ.

Анализ данных проводится с помощью лицензионных программ, например, IBM SPSS Statistics. Для проведения статического анализа необходимы:

  • Плана статистического анализа;
  • базы данных, конвертирование в формат программы для проведения статистического анализа данных;
  • Проверка базы данных на корректность информации, логические накладки;
  • Обработка пропущенных значений в соответствии с планом статистического анализа (исключение либо математическая компенсация);
  • Создание шаблонов таблиц и графиков;
  • Формирование результатов статистического анализа в форме разработанных таблиц и графиков, текстовой информации с комментариями.
Результаты статистического анализа должны быть детально проанализированы, полученные результаты корректно проинтерпретированы и затем представлены в отчете клинического исследования.

Отчет о результатах исследования
Отчет о результатах клинического исследования (далее - отчет) представляет собой документ, составленный в письменной форме организацией, ответственной за организацию проведения исследования лекарственного препарата. Существуют несколько видов отчетов: статистический – отчет по результатам проведения статистического анализа, который потом станет частью финального отчета, промежуточный – отчет о результатах промежуточного анализа и обработки данных, например, при наборе половины выборки в исследовании или же по другим критериям, описанным в протоколе. Финальный отчет, содержащий полные сведения и результаты по проведению исследования формируется на основании заключений медицинских организаций, проводивших это исследование, и включает в себя сведения из протокола клинического исследования, данные статистического анализа, данные об эффективности препарата и нежелательных реакциях, резюме - краткое описание проведенного клинического исследования с числовыми данными для иллюстрации результатов. Полнота информации, указываемой в отчете должна соответствовать требованиям Федерального закона "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 N 61-ФЗ
Данные клинических исследований
После завершения клинических исследований ученые-исследователи могут делиться своими результатами с научными целями: на научных конференциях и в специализированных периодических изданиях – научных рецензируемых журналах. Перед публикацией материала в медицинских изданиях выводы исследований отправляются на независимую оценку специалистам – редакторам научного издания, где планируется публикация. Материал для публикации должен быть подробным и научно обоснованным, чтобы читатель мог сформировать свое мнение об итогах исследовательской работы. В настоящее время во всем мире ведется активная работа над тем, что бы все виды клинических исследований были зарегистрированы и обнародованы независимо от результатов. В России разрешенные клинические исследования и результаты исследований- лекарственные препараты регистрируются в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС). Ресурс доступен в сети интернет. В нем отражена информация о зарегистрированных лекарственных средствах, разрешенных клинических исследованиях, аккредитованных организациях, имеющих возможность проводить клинические исследования, справочная информация, касающаяся регистрации лекарственных средств.

Более подробная и важная информация опубликована в Международном реестре клинических исследований Национального института здоровья США (портал clinicaltrials.gov). Но этот ресурс англоязычен, что может осложнить поиск… Поэтому имеет смысл использовать параллельно оба ресурса.

Значение клинических исследований
Как было отмечено в начале статьи, клинические исследования- это обязательная процедура для регистрации препарата в качестве лекарственного средства. В мировой практике пока нет более точного способа определения эффективности и безопасности препаратов, а так же углубленного изучения свойств и расширения их использования. Проведение клинических исследований формирует конкурентную среду в фармацевтике и медицине, так, как только новые исследования позволяют проводить сравнительные параллели новых лекарств с уже зарегистрированными. Значение клинических исследований огромно! В вершине пирамиды значимости факторов клинических исследований по праву можно разместить человеческую жизнь! И в нашей стране их проводится год от года все больше. Но лишь малая часть препаратов получает одобрение по разным причинам. (общемировая статистика дает цифры в 0.1% от общего количества препаратов). Вся организационная цепочка очень длинна и вовлекает в процесс людей разных специальностей. Поэтому исследование препарата превращается порой в тяжеловесную бюрократическую процедуру с непрогнозируемым результатом. Компания Clinical Research Laboratory (CRLab) знакома со всевозможными трудностями при проведении клинических и доклинических исследований, специалисты компании обладают большим опытом в организации и проведении исследований и готовы взять на себя решение вопросов связанных с регистрацией препаратов, биостатистистической обработкой данных, подготовкой необходимой документации – от протокола клинического исследования и брошюры до финального отчета и научной статьи по результатам проведения исследования. Организация имеет широкие возможности для реализации медико-социальных проектов в общероссийском масштабе. Научный, консультационный и практический подход к решению исследовательских задач со стороны Clinical Research Laboratory позволяет партнерам компании экономить время и финансовые ресурсы, дает возможность получить положительный результат сотрудничества.